Koniec XVI wieku to dla lublinian okres zmagania się z przeciwnościami losu. W 1572 roku miasto cierpiało z powodu zarazy morowej, czyli epidemii dżumy. Kolejne epidemie nawiedzały miasto jeszcze wielokrotnie. W maju 1575 roku w Lublinie wybuchł pożar, który zniszczył prawie całe miasto. Spłonęły wówczas: Brama Krakowska, Brama Grodzka, ratusz, kościół św. Michała, kościół dominikanów, Rynek. Jednak Lublin potrafił szybko podnieść się po klęskach. Na początku XVII wieku miasto nad Bystrzycą liczyło już 12 tysięcy mieszkańców, a jego opis i widok w wydanym w Kolonii w 1618 roku dziele Brauna i Hogenberga pt. Theatrum praecipuarum totius mundi urbium znalazł się na równi z opisami i widokami najstarszych i największych miast europejskich. Miasto posiadało już wówczas swój hejnał, a cud relikwii Drzewa Krzyża Świętego w kościele oo. dominikanów (1649) uczynił z Lublina miejsce kultu religijnego.